Truyện lấy bối cảnh là thời Hậu Lê, nhưng những sự kiện xảy ra trong truyện không trùng lặp với những sự kiện xảy ra trên thực tế. Tuy vậy, hầu hết những sự kiện chính xảy ra trong Thần Đồng Đất Việt đều dựa trên những câu truyện, điển tích lịch sử có thật của Việt Nam.
Tác phẩm này kể lại những câu chuyện về cuộc đời của Lê Tí, một Trạng Nguyên của Đại Việt cùng với những người bạn thân của cậu là Sửu ẹo, Dần béo và Cả Mẹo.
Sự ra đời của Trạng Tí cũng không bình thường. Kiếp trước cậu vốn là một bậc thần tiên có kiến thức uyên bác trên Thiên Đình, sau đó được đầu thai xuống trần gian để giúp đỡ Đại Việt. Mẹ của Tí là bà Hai hậu, sau khi đi cày về mệt mỏi đã ngồi lên một hòn đá để nghỉ ngơi và có mang và sau đó sinh ra cậu. Từ nhỏ, Tí đã thể hiện mình là một người con hiếu thảo, ham học và có trí thông minh hơn người. Ngay cả Đồ Kiết, thầy dạy của cậu cũng phải ngạc nhiên về kiến thức của cậu. Ở làng Phan Thị, với tài trí của mình, cậu cũng đã giúp mẹ, các bạn của mình và những người dân trong làng giải quyết nhiều vấn đề khó khăn. Vượt qua ba kì thi Hương, Hội, Đình một cách xuất sắc, cậu trở thành trạng nguyên nhỏ tuổi nhất của Đại Việt.
Sau đó, cậu cũng được Đại Minh công nhận là Lưỡng Quốc Trạng Nguyên. Tí cùng Sửu, Dần và Cả Mẹo cũng đã có công lớn trong việc phò trợ vua Lê chống lại sự xâm lược của Đại Minh và đối phó với các sứ thần mà Đại Minh cử sang. Trong triều đình, cậu là một vị quan thanh liêm chính trực nên được công chúa Phương Thìn yêu mến, nhưng cũng chính vì vậy mà cậu luôn bị Tể Tướng Tào Hống và những người trong gia đình là hai đứa con ông coi là cái gai trong mắt và tìm mọi cách để hạ nhục cậu, tuy nhiên trong phần lớn các câu chuyện cậu là người chiến thắng.
Cũng nhờ tài trí vượt bậc, Trạng Tí được vua tin tưởng giao trọng trách đi sứ Bắc Quốc nhiều lần. Ở đó, Tí cũng gặp phải nhiều khó khăn do vua Bắc Quốc và Vương Thừa Tướng tạo ra nhằm ám hại cậu và làm tổn hại uy tín Đại Việt, thậm chí có lần suýt chút nữa thì cậu thiệt mạng. Tuy đã ra làm quan nhưng đôi lúc cậu vẫn được vua cho phép về quê để chăm sóc mẹ và giúp đỡ dân làng.
Và tất nhiên, tài trí và sự giúp đỡ nhiệt tình từ những người bạn tốt đã giúp những người dân rất nhiều.